Unraveling new neural network activities for the treatment of negative symptoms and socio-cognitive abilities in schizophrenia

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Acronimo: N.A.

Titolo del Progetto: Unraveling new neural network activities for the treatment of negative symptoms and socio-cognitive abilities in schizophrenia

Programma di Finanziamento: PRIN: PROGETTI DI RICERCA DI RILEVANTE INTERESSE NAZIONALE – Bando 2022 PNRR

Codice Progetto: P2022HNBJX

Settore ERC: LS7

CUP: H53D23010430001

Ruolo Uniba (Principal Investigator/R.U.L): Responsabile Unità Locale

Responsabile scientifico: Prof. Giulio PERGOLA

Referente amministrativo: Dott.ssa Valeria PETRUZZELLI

Dipartimento: Dipartimento di Biomedicina Traslazionale e Neuroscienze “DiBraiN”

Finalità:

Il progetto ha tre obiettivi principali:

  1. Studiare il ruolo di miR-137 e GABRB3 (individualmente o in sinergia) nei deficit socio-cognitivi della schizofrenia, analizzando come miR-137 modula l'attività di GABRB3 nelle aree cerebrali legate alle capacità socio-cognitive.
  2. Valutare gli effetti di farmaci mirati al recettore GABA-A (sottounità beta3) su modelli animali con deficit sociali e sintomi negativi.
  3. Verificare, in modelli animali e umani, se gli antipsicotici possono ripristinare la funzionalità ottimale del recettore GABA-A in aree cerebrali correlate alle capacità socio-cognitive.

 Questo progetto integrato rappresenta il primo tentativo di studiare le interazioni tra miR-137 e GABRB3. I risultati potranno chiarire i meccanismi patogenetici dei deficit socio-cognitivi nella schizofrenia, migliorare la caratterizzazione biologica della malattia e identificare nuovi target farmacologici per trattamenti personalizzati.

 Abstract:

L'eziologia della schizofrenia è complessa e in gran parte sconosciuta, con un forte contributo genetico. Sebbene siano stati identificati diversi potenziali geni di suscettibilità alla schizofrenia, i loro effetti sono piccoli e la replicazione rimane difficile, probabilmente a causa della complessità della malattia, dell'eterogeneità genetica e clinica e del potenziale impatto delle interazioni tra geni. In questo contesto, miR-137 e GABRAB3 sono due principali geni candidati di suscettibilità. La variazione genetica del miR-137 è associata in GWAS alla diagnosi e alle misure cliniche della schizofrenia. Inoltre, l'rs1625579, un polimorfismo a singolo nucleotide del miR-137, è associato a una minore espressione del miR-137 nella corteccia prefrontale dorsolaterale, all'attività prefrontale legata alla memoria di lavoro e all'attività e alla connettività della rete cerebrale di elaborazione delle emozioni. Un bersaglio del miR-137 è il gene che esprime la subunità beta3 del recettore GABAA (GABRB3). La subunità GABA beta3 è altamente espressa nella corteccia prefrontale e ha un ruolo cruciale per la trasmissione inibitoria mediata dai recettori GABAA. Pertanto, lo studio del miR-137 e del GABRB3 e della loro interazione funzionale è fondamentale per l'identificazione dei meccanismi coinvolti nella patogenesi della schizofrenia e nella risposta ai trattamenti. Tuttavia, queste interazioni non sono ancora state studiate.

Questo progetto valuterà le interazioni funzionali tra miR-137 e GABRAB3, attraverso un approccio multidisciplinare che combina studi preclinici e di neuroimaging/genetica in volontari sani e pazienti con schizofrenia. Particolare enfasi sarà posta sulle anomalie socio-cognitive, poiché sono sintomi centrali e duraturi nella schizofrenia, che contribuiscono drammaticamente agli scarsi risultati funzionali dei pazienti e rappresentano attualmente un grande “bisogno terapeutico insoddisfatto”. La parte preclinica del progetto studierà le alterazioni comportamentali e neurobiologiche coinvolte nel neurosviluppo di topi miR-137 e GABRAB3 e doppi knockout miR-137*GABRAB3 (U1/Leggio). I topi mutanti con mutazioni selettive dei geni di suscettibilità alla schizofrenia sono strumenti unici per chiarire le basi neurobiologiche di questo disturbo. In questi modelli, studieremo anche le modificazioni molecolari indotte dalla somministrazione acuta e cronica di antipsicotici e/o ligandi con attività di legame preferenziale per la subunità beta 3 del recettore GABAA (U1/Leggio), per indagare i meccanismi biologici della risposta ai farmaci. Da un punto di vista traslazionale, verranno utilizzati modelli in silico per studiare la rete di co-espressione genica di miR-137 e GABRB3 per identificare i polimorfismi coinvolti nella regolazione dell'espressione di questi geni che saranno utilizzati per calcolare uno score poligenico (U2/Pergola). Gli effetti neurali della rete di co-espressione di miR-137 e GABRB3 saranno studiati utilizzando neuroimmagini morfologiche e funzionali su soggetti sani e persone affette da schizofrenia, sulla risposta al trattamento antipsicotico, sulle reti neurali della memoria emotiva e di lavoro.

 Risultati attesi:

 Risultati attesi Preclinici (U1/Leggio)

  1. Identificazione di fenotipi legati alla schizofrenia:
    Utilizzando modelli animali knockout per miR-137, GABRB3 e doppio knockout, saranno condotti test comportamentali per identificare alterazioni socio-cognitive (memoria di lavoro, attenzione, flessibilità, cognizione sociale).
  2. Alterazioni neurobiologiche:
    I tessuti cerebrali (corteccia prefrontale mediale, corteccia retrospleniale, ippocampo) saranno analizzati per valutare come miR-137 influenza l'espressione di GABRB3 e i meccanismi molecolari associati (es. trasmissione dopaminergica).
  3. Trattamenti farmacologici:
    I modelli animali saranno trattati con antipsicotici (cariprazina, risperidone) e ligandi specifici per GABA-Beta3 (loreclezolo, etomidato, vigabatrina) per studiare gli effetti comportamentali e molecolari.

Risultati attesi Traslazionali (U2/Pergola)

 

  1. Reti di co-espressione genica:
    Utilizzando analisi bioinformatiche (WGCNA), saranno identificate reti di geni co-regolati da miR-137 e GABRB3, con validazione su database genetici e analisi morfologiche e funzionali tramite neuroimaging su soggetti sani.
  2. Espressione specifica per tipo cellulare e splicing:
    Analisi su dati pubblici di sequenziamento a singolo nucleo per identificare variazioni di espressione genica e co-espressioni specifiche per tipo cellulare o isoforme in regioni cerebrali critiche (es. ippocampo, amigdala).
  3. Fenotipi clinici:
    I risultati genetici saranno collegati a fenotipi cognitivi e funzionali della schizofrenia utilizzando dati clinici (es. studio CATIE). Saranno analizzate le risposte al trattamento e i punteggi poligenici (PRS) per prevedere l'impatto genetico su sintomi e risposta farmacologica.

Partenariato:

Unit 1): Università degli Studi di Catania – (P.I.: Prof. Gian Marco LEGGIO)

Unit 2): Università degli Studi di Bari Aldo Moro (R.U.L.: Prof. Giulio PERGOLA)

 Evidenze pubbliche (inserire il link a procedure, avvisi,…):

https://reclutamento.ict.uniba.it/assegni-di-ricerca/concorsi/2023-pr-02.137

Contributo MUR: € 239.686,00

Budget Uniba: € 116.443,00

Data avvio delle attività: 1.12.2023

Data fine delle attività: 30.11.2025

Pagina web progetto: https://www.uniba.it/it/ricerca/dipartimenti/dibrain/ricerca/hes/prin-2022-pnrr/unraveling-new-neural-network-activities-for-the-treatment-of-negative-symptoms-and-socio-cognitive-abilities-in-schizophrenia/