Horizon Europe Seeds: Salute sociale – investigare la natura delle relazioni interpersonali e i relativi effetti sulla salute mentale.

PI: Prof. Giulio PERGOLA

COMPONENTI DEL PROGETTO: Prof.ssa Loredana Bellantuono, Prof.ssa Giuliana Galati, Prof. Salvatore My, Dott. Madhur Parihar, Prof. Michele Dibattista, Prof.ssa Simona Lobasso, Prof. Luigi L. Palese, Prof.ssa Maria Favia, Dott. Johannes Reisert, Prof. Alessandro Bertolino, Prof. Giuseppe Blasi, Prof. Carlo Custodero, Prof. Ignazio Grattagliano, Prof. Antonio Rampino, Prof. Vincenzo Solfrizzi, Prof.ssa Ileana Andriola, Prof. Joseph Kambeitz, Prof. Giulio Pergola, Prof.ssa Linda A. Antonucci, Prof.ssa Maria F. De Caro, Prof. Paolo Taurisano, Dott.ssa Janita Bralten, Prof.ssa Raffaella Rumiati

DESCRIZIONE E FINALITA’ DEL PROGETTO

Il progetto è consistito di uno studio pilota che include test sociometrici e neuropsicologici. In parallelo, è stato eseguito un lavoro computazionale volto a identificare i percorsi molecolari rilevanti per il comportamento sociale tramite analisi di coespressione genica di interesse e uno studio di validazione biologica mediante raccolta di tessuto neuroepiteliale volto a identificare neuroni e cellule staminali neurali da utilizzare per convalidare biologicamente i percorsi molecolari identificati. Per caratterizzare la rilevanza dell’isolamento sociale per il rischio di disturbi psichiatrici e neurologici, sono stati utilizzati dati di risonanza magnetica strutturale e funzionale già esistenti, poi associati alla fragilità biopsicosociale e alla cognizione sociale durante il corso della vita, anche in associazione a fattori di rischio genetico.

OBIETTIVI DEL PROGETTO

In una coorte prospettica di individui tra i 12 e i 21 anni da reclutare nell'area di Bari:
1. esecuzione di test sociometrici pilota per misurare direttamente il comportamento sociale;
2. implementazione di un training prosociale per indagarne l'efficacia sul miglioramento del comportamento sociale misurato sia soggettivamente che oggettivamente;
3. utilizzando i geni associati, in lavori precedenti, con vari aspetti del comportamento sociale, tracciare l’espressione genica nel cervello post-mortem lungo l'arco della vita per identificare le vie di coespressione genica più fortemente correlate al comportamento sociale; queste associazioni genetiche (per lo più basate su studi che si basano su stime soggettive della socialità) saranno validate all'interno del progetto europeo di follow-up utilizzando i dati sociometrici raccolti come al punto1;
4. identificazione dei fattori di trascrizione alla base di questi percorsi molecolari sia tramite test in silico che tramite caratterizzazione ex vivo del neuroepitelio olfattivo adulto;
In due coorti retrospettive (1: Gruppo di Neuroscienze Psichiatriche; 2: IPREA):
5. creazione di una libreria di pattern di neuroimaging associati con il comportamento sociale ed identificati in dati disponibili per tutte le età. A tal fine, utilizzeremo le scansioni MRI a disposizione del Gruppo di Neuroscienze Psichiatriche, in associazione con misure di cognizione sociale (N=538), nonché i dati del Progetto Italiano sull'Epidemiologia della Malattia di Alzheimer (IPREA) (N=137).
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RISULTATI RAGGIUNTI

WP2: Reclutamento in studi prospettici.

Sulla base dei dati raccolti su 138 studenti di età compresa tra i 12 e i 21 anni (target di progetto: 50 studenti), frequentanti Istituti Scolastici Secondari e l’Università degli Studi di Bari Aldo Moro, abbiamo generato un algoritmo di Support Vector Machine per identificare i predittori, tra le variabili psicologiche raccolte prima di un training prosociale, della flessibilità psicologica post-training. L’algoritmo si è dimostrato accurato al 71.7% (p=0.0005). Le variabili più predittive sono risultate la tendenza a mettere in atto più comportamenti prosociali e una ridotta impulsività da non pianificazione pre-training. La tendenza a migliorare dopo il training è risultata correlata con sintomatologia psicologica e psichiatrica, resilienza, qualità della vita percepita e competenza sociale seguenti al training (tutti p<0.05, corretti per comparazioni multiple). Queste analisi di correlazione suggeriscono che tanto più l’algoritmo era certo nel predire correttamente un soggetto con alta flessibilità psicologica, tanto più questo soggetto traeva vantaggio dal training, con ricadute benefiche su misure di potenziale rilevanza clinica.

WP3: Biologia computazionale.

Il primo studio ha associato la coespressione genica regolata dal micro-RNA miR-137, implicato nel rischio di schizofrenia, su fenotipi di neuroimaging e clinici associati a funzionamento sociale (Pergola, Rampino et al. 2023), contribuendo pertanto all’obiettivo di identificare geni associati al comportamento sociale.

Il lavoro su miR-137 ha rivelato un ruolo del recettore GABA-A, di cui pertanto è stata approfondita tramite modeling molecolare la composizione sinaptica ed extra sinaptica. Sono state identificate piccole molecole capaci di legare il recettore sinaptico nel suo sito orfano all’interfaccia α+/β-, incluso un noto anticonvulsivante, tiagabine. Tra i ligandi per il recettore extra-sinaptico risulta notevole il risperidone (usato nel trattamento delle psicosi). È stato quindi predisposto un sistema di intelligenza artificiale per prevedere il legame di un set di molecole di prova (250.000 molecole in ZINC con caratteristiche simili a quelle di un farmaco).

Per comprendere il ruolo di questi recettori nei meccanismi alla base di malattie psichiatriche, sono state analizzate le traiettorie di coespressione genica nel corso dello sviluppo e della vita, avvalorando associazioni già note del rischio di schizofrenia con la corteccia prefrontale dorsolaterale e con l’ippocampo per il morbo di Alzheimer. Anche in questo ulteriore studio spicca il legame tra recettore GABA-A e schizofrenia, suggerendo un potenziale ruolo delle molecole individuate tramite modeling molecolare per lo sviluppo di nuovi trattamenti farmacologici.

WP4: Validazione biologica.

Prelievi di cellule nasali da 3 soggetti sani, trattate per 10 minuti per l’esposizione dell'antigene per essere osservate al microscopio confocale.

Marcatura delle cellule staminali dell’epitelio olfattivo umano. I brushing nasali hanno prodotto molte cellule respiratorie isolate che esprimevano un marker ciliare (β-tubulina IV) e anche TMPRSS2, una proteina recentemente implicata nella capacità del virus Sars-CoV-2 di penetrare le cellule dell’ospite.

Diversi anticorpi diretti contro marker tipici delle cellule neuronali e staminali dell’epitelio olfattivo e marker tipici delle cellule cigliate respiratorie non hanno rilevato alcun neurone sensoriale olfattivo o cellula staminale. 

WP5: Dati di Neuroimaging.

Creazione di un algoritmo per l’associazione automatizzata delle MRI ai relativi metadati per costruire reti multilivello predittive del rischio di incidenza della demenza. Nella classificazione di soggetti in condizioni di fragilità biopsicosociale, questo modello classifica i campioni di una coorte costituita da 303 controlli e 7 soggetti fragili con una accuratezza del 74%. Le variabili di maggiore impatto sulle predizioni dell’algoritmo sono riconducibili a regioni cerebrali della rete cerebrale emotiva, verosimilmente correlate a condizioni di fragilità e solitudine.

Oltre al già menzionato lavoro su miR-137, che ha incluso il neuroimaging, risultati preliminari hanno mostrato come l'attività del precuneo misurata con risonanza magnetica funzionale evidenzi un pattern differenziale in pazienti con schizofrenia e disturbo bipolare durante un compito di cognizione sociale. Sono state anche studiate interazioni gene-ambiente che influenzano l’attività della corteccia prefrontale durante il riconoscimento di facce emotivamente cariche (Toro et al., 2024).

WP6: Networking e divulgazione.

28 Marzo 2022: WP6 Evento kick-off, presso l’Aula Magna del Policlinico, aperto ai partecipanti al progetto, ai loro collaboratori e a ricercatori e studenti interessati.

26 Aprile 2022: Il Prof. Johannes Reisert del Monell Chemical Senses di Philadelphia è stato invitato a tenere un seminario per discutere delle potenzialità che il sistema olfattivo e suoi tipi cellulari offrono per lo studio delle funzioni del sistema nervoso in condizioni normali e patologiche.

5 Settembre 2022: evento scientifico dal titolo “Perspectives on adolescence: a sensitive period for prediction, intervention, and investigation of novel risk factors within psychosis trajectories” al quale sono stati invitati come relatori il prof. Joseph Kambeitz (Università di Colonia) e il prof. Sameer Jauhar (King’s College London).

19 Settembre 2022: seminario della Prof.ssa Patrizia Thoma (Ruhr University Bochum) con un seminario dal titolo “I know how you feel...Social Cognition in psychiatric and neurological disorders".

30 Gennaio 2023: Seminario del Dott. Andrea Luppi (McGill University, Montreal, Canada), dal titolo: “A synergistic core for human brain evolution and cognition”.

2 Febbraio 2023: Seminario del Dott. Tommaso Fellin (Istituto Italiano di Tecnologia di Genova), dal titolo “Optical dissection of the thalamocortical circuits underlying the processing of sensory information in the mouse somatosensory system”.

31 Marzo 2023: Retreat Scientifico del Dipartimento di Biomedicina Traslazionale di UNIBA (DiBraiN); il Prof. Rampino ha presentato il progetto di ricerca dal titolo “G.IA.N.TS: Genes, socIAl malfunctioning, New TreatmentS”, con intervento dal titolo “Dai geni alle alterazioni del comportamento sociale nei disturbi psichiatrici maggiori: un approccio multidisciplinare per la messa a punto di nuovi trattamenti”.

12 Ottobre 2023: WP6 evento conclusivo del progetto di ricerca Salute sociale – investigare la natura delle relazioni interpersonali e i relativi effetti sulla salute mentale (https://www.uniba.it/it/eventi-alluniversita/anno-2023/salute-sociale-2013-investigare-la-natura-delle-relazioni-interpersonali-e-i-relativi-effetti-sulla-salute-mentale), durante il quale sono intervenuti come relatori esterni: il Prof. Fabio Sambataro (Università di Padova), il Dott. Richard Dear (University of Cambridge), il Prof. Johannes Reisert (Monnel Chemical Senses Center) e il Prof. Sergio Salvatore (Università del Salento); la Dott.ssa Annalisa Turi (Associazione Scià – Massafra) ha relazionato circa l’esperienza di partecipazione al progetto dell’istituto partner Liceo Scientifico De Ruggieri (Massafra), dove sono stati raccolti la maggior parte dei dati; gli stakeholder coinvolti nel progetto, nella persona di Roberto Wierdis (Eurisko Technology), Ilaria Bortone (Exprivia), Leonardo Diaferia  (ITEL) e Pietro Larizza (Masmec), hanno dialogato nel corso di una tavola rotonda dedicata a illustrare il potenziale di applicabilità industriale del progetto e della correlata proposta ERC.

Contributo scientifico della Prof.ssa Bellantuono “Liquidity of gene co-expression patterns across age, brain regions and diseases with complex heritability”, in occasione delle conferenze NetSci 2023 – International School and Conference on Network Science (sezione tematica “Network Neuroscience”). Vienna, 10-14 Luglio 2023 (https://networkneuroscience.github.io/#schedule) e NetSciX 2024 – International School and Conference on Network Science. Venezia, 22-25 Gennaio 2024 ( https://netscix2024.netscisociety.org/program/wednesday-24/parallel-sessions-4). Presentazione progetto Telethon dal titolo “How to correct GABA imbalance to treat SLC6A1 deficiency” che vede coinvolti i Proff. Luigi Leonardo Palese (PI) e Michele Dibattista, entrambi Area 05.

Brevi seminari di comunicazione sono stati tenuti in ogni istituto scolastico partner per illustrare il progetto ed informare sull’importanza delle competenze sociali e della loro promozione come fattore protettivo del benessere psicologico.

WP7: Etica.

Il protocollo per il WP2 è stato approvato ed è in uso. Il protocollo per la raccolta di cellule staminali non è stato approntato a seguito dei risultati del WP4, che detraevano dalla fattibilità dello studio.

WP8: Proposta progettuale.

Il PI ha presentato una proposta ERC: Consolidator che ha ottenuto il punteggio: B e sarà ripresentata revisionata nel 2024/2025.

Progetto fLogoUE.pnginanziato dall'Unione europea – NextGenerationEU, MUR-Fondo Promozione e Sviluppo - DM 737/2021, Salute sociale – investigare la natura delle relazioni interpersonali e i relativi effetti sulla salute mentale.